黄龙解毒胶囊治疗非小细胞肺癌的临床研究_靶向治疗

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黄龙解毒胶囊治疗非小细胞肺癌的临床研究

来源：未知
作者：chinazhongliu
发布时间：2012-07-18
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专家指导：预防肺癌从饮食

恶性肿瘤是本虚标实之疾。对此，古人有云“癌瘤者，非阴阳正气所结肿，乃五脏瘀血浊气痰滞而成”。我们通过十几年的医疗实践，结合中医“肺朝百脉，主治节”、 “肺为贮痰之器”的理论，认为肺癌的病理因素以“湿、痰、瘀、毒”为主，病机关键是痰湿瘀毒交阻，壅塞肺络，积久正虚，肿瘤乃成。其治疗应针对其病机关键采取燥湿豁痰、益气养阴、化瘀解毒的法则。黄龙解毒胶囊正是这一治则的具体体现。该胶囊选用浙贝、瓜蒌、天竺黄清肺化痰，豁痰散结，以治痰湿之标。沙参、麦冬、天冬滋阴润肺补肾——金水相生，除痰生之根；黄芪、人参、云苓健脾益气——培土生金，堵痰生之源。乳香、没药、三七活血祛瘀止痛，以使瘀去新生。白花蛇舌草、龙葵、白英解毒抗癌。诸药相伍共达祛瘀化痰、养阴生津、益气健脾之效，起祛邪扶正、标本兼治之功。

药理学研究证明：化痰散结药主要通过抑制癌细胞DNA合成，降低全血粘度，提高机体的免疫功能等几个方面来发挥其抗肿瘤功能。滋阴润肺、健脾益气中药具有提高机体免疫力，活化T细胞及调节T细胞亚群的转化，提高NK细胞、LAK细胞活性，诱导IL-2、TNF-α产生等作用。清热解毒药主要是通过较强的抗癌活性，抑制其核酸及蛋白质的合成，直接抑制肿瘤的生长。同时对荷瘤机体亦有广泛的调节作用，包括其抗炎、抗感染及排毒功能，并且能增强机体免疫功能和调节内分泌功能，提高机体免疫力。活血祛瘀药抗肿瘤的主要机理为：一是抑杀肿瘤细胞；二是对抗肿瘤细胞引起的血小板聚集及瘤栓的形成，减少血栓对瘤细胞的保护，利于瘤细胞的消除；三是降低血小板的粘附聚集，减低纤维蛋白含量，增加纤维蛋白溶解，增加血流量，改善微循环及血液高凝状态，使癌细胞处于抗癌药物及机体免疫功能控制下，以提高疗效；四是提高免疫功能，直接抑制、消灭癌细胞。因此，应用本方切中病机，既能扶正，又能祛邪。祛邪不伤正，扶正不留邪，且无毒副作用。

机体维持正常的免疫功能状态赖于各种免疫细胞（特别是T细胞亚群）之间相互协作和相互制约，以产生适度的免疫应答，使之既能清除异物抗原，又不损伤机体组织。正常情况下CD₄⁺和CD₈⁺之间始终保持一个恒定比例，构成宿主细胞免疫调节的重要环节。任何一方过低或过高，调空网络失去平衡均可引起免疫紊乱。肿瘤免疫以T细胞免疫为核心，而只有表达CD₄⁺或CD₈⁺分子时才表明T细胞进入成熟阶段。CD₄⁺在肿瘤的免疫应答中以Th细胞为主，可识别肿瘤细胞的可溶性抗原，在参与辅助B细胞产生抗体和对巨噬细胞、NK细胞、LAK细胞、CTL细胞的激活过程发挥主导作用，来调节抗肿瘤免疫，并具有维持抗肿瘤免疫记忆功能。

本研究结果显示：NSCLC患者与健康人群相比，CD₄⁺明显下降，CD₄⁺/CD₈⁺比值下降，这于文献报道相一致^［3］。提示NSCLC患者T细胞亚群紊乱，细胞免疫功能明显受抑，不能形成有效的免疫应答，出现了负性抗肿瘤免疫作用，加重了机体免疫抑制，表现为清除肿瘤细胞的能力下降，使肿瘤得以持续发展，逃避免疫监视并呈不断生长发展趋势。用药后CD₄⁺亚群增加，CD₈⁺亚群减少，CD₄⁺/CD₈⁺比值上升，表明黄龙解毒胶囊可以逆转NSCLC患者细胞免疫功能明显受抑状态，增加正性抗肿瘤免疫作用的T细胞亚群比例，降低负性抗肿瘤免疫作用的T细胞亚群比例，增强宿主的抗肿瘤免疫。

IL-2曾被称为T细胞生长因子，其抗肿瘤机理主要是参与活化肿瘤杀伤细胞^［4］;还可调节NK细胞的活化及增殖促进活化的B细胞增殖分化及提高巨噬细胞（MØ）对肿瘤细胞杀伤作用，并且由IL-2活化和NK细胞分泌IFN-γ等淋巴因子，又可进一步增强（MØ）和NK细胞的抗肿瘤活性。近年来研究发现，荷瘤机体NK细胞和IL-2系统存在明显的抑制或紊乱^［5］。

NK细胞是细胞免疫中的特异性成分，大量研究证实NK细胞具有抗肿瘤作用，由于它不需要抗原刺激，先于T细胞发挥作用，处于机体抗肿瘤的第一道防线，因此，它比T细胞的抗肿瘤作用更为重要。

LAK细胞仅能被IL-2等细胞因子诱导产生，杀瘤谱较广，可释放IFN-γ、TNF-β和 GM-CSF等细胞因子，对机体的免疫功能进行调节，增强机体早期抗感染免疫能力和免疫监视作用。既可通过与瘤细胞的密切接触，直接杀伤同系、同种及异种瘤细胞；又可通过ADCC效应杀伤被特异性IgG包围的瘤细胞；同时还能杀伤对NK细胞不敏感的实体瘤细胞。

NK、LAK细胞在体内具有免疫监视功能，多数肿瘤患者，特别是中晚期及伴有转移的癌症患者，其外周血NK细胞、LAK细胞、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）活性明显降低，导致 NK细胞、LAK细胞不能正常发挥其监视杀伤肿瘤细胞的作用，随病情的恶化，NK细胞、LAK细胞活性可进一步降低。检测 NK细胞、LAK细胞活性对临床了解患者细胞免疫功能，预测病情的好坏和疗效都有重要参考价值^［6］。

本研究提示NSCLC患者及化疗后NK细胞活性和LAK细胞活性及IL-2活性处于严重低下状态，使癌细胞能在宿主体内得以长期的存留和发展。而胶囊组、综合组治疗后NK细胞活性、LAK细胞活性及IL-2活性明显高于化疗组，两者比较有显著性差异（P<0.01及P<0.05）。表明黄龙解毒胶囊与化疗药合用能显著提高NSCLC患者NK细胞活性、LAK细胞活性及IL-2活性，促进机体免疫，增强机体抗肿瘤能力。尤以胶囊组更加明显。

TGF-α属于表皮生长因子家族中的一员，与EGF受体结合后发挥其生物学效应，触发细胞内信号传导，引起细胞内某些原癌基因或转录因子的激活。TGF-α比EGF具有更强的生物学活性。其表达水平与肿瘤的分级呈正相关^［7］，可作为肿瘤的预后因子^［8］。我们研究发现NSCLC患者TGF-α水平比健康人明显升高（P<0.001），各组治疗后均有不同程度的下降，尤以胶囊更接近健康人群。完全缓解的病人体内TGF-α水平比健康人群略低，经统计分析无显著性差异（P>0.05）。

免疫组化法难以检测到野生型p53蛋白（半衰期很短），而很多突变性的p53基因所表达的蛋白产物具有较长的半衰期（2h~12h），可以在细胞内聚集。既往的研究表明，用免疫组化法检测p53蛋白能较好地反映p53基因的突变。突变的p53蛋白能与野生型p53蛋白形成寡聚蛋白复合物，使野生型p53蛋白降低或丧失与DNA结合的能力，从而不能控制这些结合位点的基因转录，使细胞生长繁殖失控，进而引起细胞转化及癌变。

细胞周期的G₁-S-G₂-M期相转换过程中存在多个“关卡”调节着细胞周期的速度。这些关卡受p53、PCNA等多种基因的控制。这些基因的异常表达可导致基因组不稳定或原本停止增殖的细胞越过关卡进入细胞增殖期引起细胞周期失控并恶性增殖。p53异常表达可作为肿瘤分化与预后的评价指标之一^［9］。PCNA指数与肿瘤分期、疗效、预后有密切关系，可作为反映细胞增殖状态的指标，并可作为判断疗效的根据^［10］。我们研究发现非小细胞肺癌癌组织中存在PCNA、p53过表达，这种异常表达使它们丧失了抑制细胞增殖的功能，从而促进了肺癌的发生、发展。治疗后这种过表达得到了有效的遏止，胶囊组、综合组与化疗组比较均有显著性意义（P<0.01或 P<0.05）。这意味着肺癌的发生、发展中存在多基因的表达。黄龙解毒胶囊抑制肺癌细胞生长与抑制p53、PCNA的表达有关。

总之，研究结果显示黄龙解毒胶囊治疗肺癌疗效确切，具有显著的抑瘤作用，可通过提高NSCLC患者NK细胞、LAK细胞活性，IL-2水平、降低TGF-α的含量，改善T细胞亚群的比例从而增强机体的细胞免疫功能，进一步诱导肿瘤细胞凋亡，调节癌基因p53、PCNA的表达而达到治疗肿瘤的目的。这就证实了黄龙解毒胶囊立法、组方的正确性，阐明了益气养阴、燥湿豁痰、化瘀解毒法的抗癌机制。为肺癌的治疗提供了新的途径，同时为中药在防治肿瘤复发、转移方面的研究拓宽了思路。